Historia leczenia antyretrowirusowego
W niewielu dziedzinach medycyny w tak krótkim czasie dokonano tak wielkiego postępu. Przełomem było wprowadzenie skojarzonej terapii lekami antyretrowirusowymi w 1996 r. – 15 lat po opisaniu pierwszych przypadków AIDS.
W początkach epidemii AIDS lekarze uczyli się rozpoznawać i leczyć choroby towarzyszące zakażeniu HIV, co nie było łatwe: wiele z chorób towarzyszących HIV to choroby rzadkie, które praktycznie nie występują u osób ze sprawnym układem immunologicznym, ani u osób, u których był on upośledzony z innych przyczyn (na przykład u biorców przeszczepów, poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu lub chorych na choroby nowotworowe), a nawet jeśli były to choroby znane (jak na przykład gruźlica), to u zakażonych HIV objawiały się inaczej i wymagały innego postępowania diagnostycznego i terapeutycznego.
Od początku epidemii rozpoczęto poszukiwanie leków mogących zmienić rokowanie osób zakażonych HIV i chorych na AIDS. Poznawano sposoby leczenia, a później także zapobiegania infekcjom oportunistycznym, pojawiającym się w zaawansowanych stadiach upośledzenia odporności spowodowanych HIV, leczenia nowotworów często towarzyszących zakażeniu. Prowadzono badania nad wieloma lekami, które wykazywały własności antyretrowirusowe, między innymi takimi jak: rybawiryna (okazała się przydatna w leczeniu zakażenia HCV) [1], suramina (lek stosowany w leczeniu śpiączki afrykańskiej) [2, 3, 4], tungstenian antymonu (heteropolianion-23, HPA-23) [5, 6], foskarnet [7], kwas fusydowy, [8], interferony [9], peptyd T [6], kastanospermina, siarczan dekstranu, AL-721 [6], ampligen [10], prowadzono także badania nad lekami, które mogłyby pomagać w odtworzeniu funkcji układu immunologicznego, takimi jak: izoprynozyna [11], tymozyna (tymopoetyna), interleukina 2 [12], cyklosporyna (stosowana u biorców przeszczepów), próbowano stosowania plazmaferezy i przeszczepów szpiku [9].
Dopóki nie znano wirusa powodującego AIDS, niemożliwe było poszukiwanie leków działających bezpośrednio na czynnik wywołujący nowy zespół chorobowy. Pewną poprawę rokowania osób zakażonych HIV dawały metody zapobiegania niektórym infekcjom oportunistycznym (profilaktyka pierwotna) lub zapobiegania nawrotom tych infekcji (profilaktyka wtórna). Niezastąpionym lekiem okazał się wówczas trymetoprim/sulfametoksazol.. Zapobiegał zakażeniom i nawrotom infekcji Pneumocystis carinii (dziś P. jirovecii), infekcjom górnych dróg oddechowych, a także chronił przed reaktywacją infekcji Toxoplasma gondii, dokonującą się najczęściej w ośrodkowym układzie nerwowym.
Mimo to lekarzom zajmującym się osobami zakażonymi HIV i chorymi na AIDS długo pozostawało tak naprawdę tylko rejestrowanie pogarszania się stanu zdrowia ich pacjentów i asystowanie przy ich śmierci. Także dla lekarzy było to ogromnym wyzwaniem.
W 1987 r. wprowadzono do powszechnego stosowania pierwszy lek antyretrowirusowy dla osób zakażonych HIV, znajdujących się w zaawansowanym stadium zakażenia: była to zydowudyna (AZT, ZDV, Retrovir).
Jej działanie antyretrowirusowe in vitro (w warunkach doświadczalnych) poznano zaledwie kilka miesięcy przed rozpoczęciem pierwszych badań klinicznych u ludzi w 1986 r., którymi objęto 282 pacjentów z AIDS lub ARC (AIDS-related complex, obecnie określany jako stadium kliniczne B infekcji HIV) i prowadzono pod kontrolą placebo. AZT stosowano po 250 mg co 4 godziny, czyli 1500 mg/dobę (dawka stosowana obecnie jest trzykrotnie niższa), bez przerwy nocnej. Pacjenci nastawiali sobie budziki, by połknąć lek, a w literaturze medycznej pojawiały się doniesienia o konieczności postawienia sobie przy łóżku jakiegoś napoju, by popić dużą ilością płynu łyknięte prawie przez sen lekarstwo, by nie przylgnęło do przełyku i nie spowodowało owrzodzenia.
Badanie przerwano przed zaplanowanym terminem, po wykazaniu poprawy przebiegu klinicznego choroby: w grupie 145 leczonych wystąpiły 24 nowe infekcje oportunistyczne, 1 pacjent zmarł (w 137 osobowej grupie placebo obserwowano 45 nowych infekcji i 19 zgonów) [13]. W marcu 1987 r. lek został zarejestrowany przez FDA, mimo powodowania licznych działań ubocznych (nudności, bóle mięśniowe, bezsenność, silne bóle głowy, a także obniżenie stężenia hemoglobiny wymagające przetaczania krwinek czerwonych u 21% pacjentów) [14].
Wybuch entuzjazmu towarzyszący wynikom tych badań nie trwał długo, gdyż w większych, wieloośrodkowych badaniach wykazano, że AZT powoduje tylko krótkotrwałą poprawę stanu ciężko chorych, nie zmienia natomiast przebiegu klinicznego infekcji, jeśli stosowana jest u osób w bezobjawowym stadium infekcji, z względnie wysoką liczbą komórek CD4 (> 350/μl) [15, 16].
Wprowadzenie kolejnych nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ddI w roku 1991, ddC w 1992 r., d4T w 1994 r.) niewiele zmieniło w terapii osób zakażonych HIV, mimo iż w połowie lat dziewięćdziesiątych opublikowano wyniki europejsko-australijskich badań DELTA [17] i amerykańskich ACTG-175 [18], w których wykazano, że leczenie dwoma nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest bardziej skuteczne, niż tylko jednym. Oba badania wykazały też, że niezwykle ważne jest rozpoczęcie leczenia dwoma lekami równocześnie, a nie stosowanie ich kolejno. Pierwsze zalecenia dotyczące terapii antyretrowirusowej z użyciem nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy w USA powstały w roku 1993 [19].
W połowie lat dziewięćdziesiątych wiele osób zakażonych HIV zaczęło umierać. Dla nie rokujących poprawy pacjentów z AIDS tworzono hospicja. W 1995 r. w Stanach Zjednoczonych AIDS stał się główną przyczyną śmieci osób w wieku od 25 do 44 lat, we Włoszech drugą, po wypadkach samochodowych, przyczyną śmierci mężczyzn w wieku 25 – 34 lata [20]. W tym samym roku w Polsce rozpoznano AIDS u 111 osób, z których 77 (69,4%) zmarło [21].
Przełom w terapii antyretrowirusowej nastąpił dopiero po zarejestrowaniu przez FDA (ang. Food and Drug Administration – amerykański Urząd ds. Żywności i Leków) leków należących do nowej grupy: inhibitorów proteazy HIV: sakwinawiru (grudzień 1995 r.), indynawiru (marzec 1996 r.), i rytonawiru (marzec 1996 r.). W lutym 1996 r., podczas 3. Konferencji dotyczącej Retrowirusów i Infekcji Oportunistycznych (CROI) w Waszyngtonie (USA) przedstawiono pierwsze doniesienia o działaniu antyretrowirusowym inhibitorów proteazy HIV, rytonawiru i indinawiru [22]. Były to sensacyjne informacje zapowiadające prawdziwy przełom w terapii HIV i AIDS. Jednakże niewielu klinicystów zdawało sobie wtedy sprawę ze znaczenia tych informacji. W badaniach klinicznych inhibitorów proteazy uczestniczyło niewielu pacjentów z USA i Europy Zachodniej. Pacjenci z AIDS ciągle umierali. Podczas 6. Konferencji dotyczącej AIDS, odbywającej się w styczniu 1996 r. w Monachium (Niemcy) głównymi tematami dyskusji była opieka paliatywna (opieka nad umierającym pacjentem), leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki, zespołu wyniszczenia, a także kwestie dotyczące eutanazji [23]. W literaturze medycznej pojawiało się wiele doniesień dotyczących samobójstw i wspomaganych medycznie samobójstw chorych znajdujących się w stadium AIDS [24].
W czerwcu 1996 r., podczas XI Światowej Konferencji AIDS w Vancouver (Kanada), przedstawiono więcej doniesień o skuteczności terapeutycznej inhibitorów proteazy stosowanych wraz z dwoma nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, a określenie „highly active antiretroviral therapy” – HAART – zaczęło się rozpowszechniać.
W tym też czasie David Ho, człowiek roku 1996 magazynu „Time”, przedstawił wyniki badań nad szybkością namnażania się HIV w organizmie [25, 26, 27], wyraził też pogląd, iż w wirusa należy uderzać mocno i szybko: „hit hard, hit early” [28]. Był też twórcą koncepcji, iż wcześnie rozpoczęte leczenie antyretrowirusowe może doprowadzić w ciągu 3 lat do usunięcia wirusa z organizmu osoby zakażonej, która nie została niestety potwierdzona.
W krajach rozwiniętych coraz większej liczbie pacjentów włączano inhibitory proteazy do zestawów dwóch leków należących do inhibitorów odwrotnej transkryptazy. W Europie odsetek pacjentów zakażonych HIV, otrzymujących HAART wzrósł z 2% w 1994 do 64% w 1997 [29].
Po trzech kolejnych latach okazało się, że usuwanie HIV z organizmu osoby zakażonej przy użyciu dostępnych wówczas leków antyretrowirusowych może trwać nawet 60 lat [30], a nie 3, jak sądził początkowo David Ho, nawet jeśli leczenie zostanie rozpoczęte krótko po zakażeniu, a replikacja HIV utrzymuje się na bardzo niskim poziomie (poziom wiremii jest niższy od 50 kopii/ml) [31, 32, 33].
Wykazanie, że niemożliwe jest usunięcie HIV w krótkim czasie z organizmu osoby zakażonej oznaczało, że raz rozpoczęte leczenie kontynuować trzeba będzie do końca życia pacjenta, z koniecznością zachowania największej staranności w stosowaniu się do zaleceń związanych z ich przyjmowaniem przez osobę zakażoną (przyjmowanie kolejnych dawek leków we właściwym czasie, we właściwej dawce, z przestrzeganiem zaleceń co do bycia na czczo lub przyjmowania leków z pokarmem).
Większość pacjentów znosiło leczenie wyjątkowo dobrze. Nie stanowiła problemu konieczność przyjmowania 30 tabletek na dobę, w różnych odstępach czasu, jeśli tylko miało to pomóc. W tamtych latach wszyscy leczeni pacjenci mieli w pamięci umierających na AIDS.
W ciągu tylko 4 lat, między 1994 a 1998 r., częstość zachorowań na AIDS w Europie zmniejszyła się z 30,7 do 2,5 przypadków na 100 osobolat, znacznie zmniejszyła się częstość zachorowań na niektóre infekcje oportunistyczne, przede wszystkim powodowane przez CMV i MAC [34].
W wielu krajach rozwiniętych, do których epidemia AIDS dotarła wcześniej, niż do Polski, pustoszały oddziały dla zakażonych HIV i chorych na AIDS, pustoszały hospicja. Wiele osób, które odeszły z pracy, mówiąc swoim kolegom o zakażeniu HIV, po rozpoczęciu leczenia mogło do niej wrócić, bo tak bardzo poprawił się ich stan zdrowia. Choć informacja o zakażeniu HIV bywała często przeszkodą w powrocie do pracy.
W 1996 r. zarejestrowano lek należący do trzeciej grupy leków antyretrowirusowych – nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy – newirapinę.
W roku 1997 FDA (Food and Drug Administration, USA) opublikowało pierwsze ostrzeżenie o ujawnianiu się cukrzycy u osób leczonych inhibitorami proteazy [35], pojawiło się także doniesienie o hiperlipidemii związanej z leczeniem rytonawirem [36]. Rok później pojawiać się zaczęły informacje o zaburzeniach dystrybucji tkanki tłuszczowej (lipodystrofii) [37, 38, 39], a w r. 1999 powstała hipoteza „toksyczności mitochondrialnej” [40].
Przez kilka lat w zaleceniach dotyczących rozpoczynania terapii wymieniano tylko grupy leków, które powinny być uwzględniane, nie mówiono nic o poszczególnych lekach, ich sile działania czy powodowanych przez nie działaniach ubocznych. Dopiero od 2002 r. w zaleceniach amerykańskich zaczęto wymieniać leki zalecane w rozpoczynaniu terapii, leki, które powinny być traktowane jako alternatywa, a także leki niezalecane, które nie powinny być stosowane.
Wraz z upływem czasu i pojawianiem się wiadomości dotyczących leczenia zalecenia obejmowały coraz więcej zagadnień związanych z leczeniem. Zwiększanie się liczby możliwych do stosowania leków powodowało, iż zaczęły się pojawiać interakcje między nimi, wykluczające łączenie ze sobą niektórych leków w jednym schemacie terapeutycznym. Coraz więcej informacji gromadzono też na temat interakcji leków antyretrowirusowych z lekami przyjmowanymi z innych przyczyn, wypisywanych na receptę lub kupowanych bez recepty, z ziołami i innymi substancjami.
Coraz więcej miejsca poświęcano też zagadnieniom związanym z właściwym przyjmowaniem leków przez pacjentów (ang. adherence), odgrywającym niezwykle istotną rolę dla skuteczności leczenia. Tylko leki przyjmowane we właściwych dawkach, z przestrzeganiem właściwych odstępów czasu między kolejnymi dawkami, ze stosowaniem się do zaleceń mówiących o konieczności przyjmowania niektórych na pusty żołądek, a niektórych z posiłkiem mają szansę obniżyć poziom wiremii HIV we krwi do wartości bardzo niskich i zapobiec niszczeniu lub umożliwić odtworzenie funkcji układu immunologicznego.
Wraz z czasem trwania skojarzonej terapii antyretrowirusowej trudnymi zagadnieniami, którym poświęcano coraz więcej uwagi, stały się oporność na leki i zmiany leczenia z powodu nieskuteczności wirusologicznej.
Działania uboczne, szczególnie pojawiające się po kilkunastu miesiącach, kilku latach u leczonych lekami antyretrowirusowymi pacjentów stanowią także coraz szerzej omawiane zagadnienie wymagające starannego monitorowania i zapobiegania konsekwencjom.
Wiedza dotycząca HIV/AIDS rośnie bardzo szybko, jak w żadnej chyba dziedzinie medycyny, dlatego zalecenia dotyczące terapii zmieniają się często. Amerykańskie zalecenia dotyczące rozpoczynania terapii antyretrowirusowej aktualizowane są co kilka, kilkanaście miesięcy i dostępne są na stronie internetowej www.aidsinfo.nih.gov.
Aktualizacje zaleceń brytyjskich dostępne są na stronie internetowej www.bhiva.org.
Rekomendacje dotyczące rozpoczynania leczenia dostępne na stronie internetowej Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS (www.ptnaids.info).
Niezależnie od tego, jak bardzo skomplikowaną dziedziną wiedzy medycznej stała się obecnie wiedza dotycząca terapii antyretrowirusowej, jak trudne i obarczone ryzykiem wystąpienia działań ubocznych jest to leczenie dla pacjentów, to warto jednak pamiętać, iż dzięki tej terapii możliwe jest wydłużenie życia osób zakażonych HIV i poprawa jego jakości. W czerwcu 2006 r. ukazało się doniesienie Walensky’ego i wsp., mówiące, iż dzięki istniejącemu leczeniu antyretrowirusowemu tylko w USA uratowano od 3 do 5 milionów lat życia osobom żyjącym z HIV [41]. W ostatnich latach pojawia się coraz więcej informacji o znaczącym wydłużeniu życia osobom żyjącym z HIV. Długość życia osoby zakażonej HIV staje się obecnie porównywalna z długością życia osób niezakażonych HIV.
Jednakże wykorzystanie możliwości stwarzanych przez leki antyretrowirusowe możliwe jest tylko wówczas, kiedy zakażenie HIV zostanie rozpoznane w miarę wcześnie, najlepiej w bezobjawowym jego stadium. Problemem wielu krajów rozwiniętych, w których terapia ta jest dostępna, są późne rozpoznania zakażenia HIV, już w stadium znacznie upośledzonej odporności, co znacząco utrudnia leczenie.
oprac. Dorota Rogowska-Szadkowska
data aktualizacji: styczeń 2009 r.
[2009-02-EDU-0929]
Piśmiennictwo:
1. Crumpacker C, Heagy W, Bubley G i wsp Ribavirin treatment of the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and the acquired-immunodeficiency-syndrome-related complex (ARC). A phase 1 study shows transient clinical improvement associated with suppression of the human immunodeficiency virus and enhanced lymphocyte proliferation. Ann Intern Med 1987;107:664-74.
2. Mitsuya H, Popovic M, Yarchoan R i wsp. Suramin protection of T cells in vitro against infectivity and cytopathic effect of HTLV-III. Science 1984;226:172-4.
3. Broder S, Yarchoan R, Collins JM i wsp. Effects of suramin on HTLV-III/LAV infection presenting as Kaposi’s Sarcoma or AIDS-related complex: clinical pharmacology and suppression of virus replication in vivo. Lancet 1985;2:627-30.
4. Levine AM, Gill PS, Cohen J I wsp. Suramin antiviral therapy in the acquired immunodeficiency syndrome. Clinical, immunological, an virologic results. Ann Intern Med 1986;105:32-7.
5. Burgard M, Sansonetti P, Vittecoq D i WSP. Lack of HPA-23 antiviral activity in HIV-infected patients without AIDS. AIDS 1989;3:665-8.
6. Moskovitz BL and the HPA-23 Cooperative Study Group. Clinical trial of tolerance of HPA-23 in patients with AIDS. Antimicrob Agents Chemother 1988;32:1300-03.
7. Farthing CF, Dalgleish AG, Clark A i wsp. Phosphonoformate (foscarnet): a pilot study in AIDS and AIDS related complex. AIDS 1987;1:21-5.
8. Youle MS, Hawkins DA, Lawrence AG i wsp. Clinical, immunological, and virological effects of sodium fusidate in patients with AIDS or AIDS-related complex (ARC): an open study. J Acquir Immune Defic Syndr 1989;2:59-62.
9. Wainberg MA, Kendall O, Gilmore N. Vaccine and antiviral strategies against infections caused by human immunodeficiency virus. Can Med Ass J 1988;138:797-807.
10. Montefiori DC, Robinson WE Jr, Mitchell WM. In vitro evaluation of mismatched double-stranded RNA (ampligen) for combination therapy in the treatment of acquired immunodeficiency syndrome. AIDS Res Hum Retroviruses 1989;5:193-203.
11. Glasky AJ, Gordon JF. Isoprinosine (inosine pranobex BAN, INPX) in the treatment of AIDS and other acquired immunodeficiencies of clinical importance. Cancer Detect Prev Suppl. 1987;1:597-609.
12. Lane HC, Gelmann EP, Fauci AS. Therapeutic approach to patients with AIDS. Cancer Res 1985;45:4674s-6s.
13. Fischl M, Richman DD, Grieco MH i wsp. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1987;317:185-91.
14. Richman DD, Fischl M, Grieco MH i wsp. The toxicity of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1987;317:192-97.
15. Hamilton JD, Hartigan PM, Simberkoff MS, et al. A controlled trial of early versus late treatment with zidovudine in symptomatic HIV infection. N Engl J Med 1992;326:437-43.
16. Concorde: MRC/ANRS randomized double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Lancet 1994;343:871-81.
17. Delta Coordinating Committee. Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIV-infected individuals. Lancet 1996;348: 283-91.
18. Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD et al. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. N Engl J Med 1996;335:1081-90.
19. Sande MA, Carpenter CC, Cobbs CG, Holmes KK and J. P. Sanford Department of Medicine, University of California, San Francisco. Antiretroviral therapy for adult HIV-infected patients. Recommendations from a state-of-the-art conference. National Institute of Allergy and Infectious Diseases State-of-the-Art Panel on Anti-Retroviral Therapy for Adult HIV-Infected Patients. JAMA 1993;85:335-44.
20. Conti S, Archi G, Prati S. AIDS as a leading cause of death among young adults in Italy. Eur J Epidemiol 1994;10:169-73.
21. Szata W. AIDS i zakażenia HIV w 1995 roku. Przegl Epidemiol 1997;51:167-75.
22. Cohen J. Results on news AIDS drugs bring cautious optimism. Science 1996;271:255-6.
23. Hoffmann C, Mulcahy F. History. 1. ART 2007. W: HIV Medicine 2007. Red. Hoffmann C, Rokstroh J, Kamps BS. Flying Publisher 2007. www.HIVMedicine.com.
24. Loane HM. Euthanasia, assisted suicide and AIDS. AIDS Care 1995;7(Suppl 2):S163-7.
25. Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, Chen W, Leonard JM, Markowitz M. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 1995;373:123-6.
26. Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, Leonard JM, Ho DD. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science 1996;271:1582-6.
27. Perelson AS, Essunger P, Cao Y. Decay characteristics of HIV-1 infected compartments during combination therapy. Nature 1997;387: 188-91.
28. Ho DD. Time to hit HIV, early and hard. N Engl J Med 1995;333:450-1.
29. Kirk O, Mocroft A, Katzenstein TL, et al. Changes in use of antiretroviral therapy in regions of Europe over time. AIDS 1998; 12:2031-9.
30. Finzi D, Blankson J, Siliciano JD i wsp. Latent infection of CD4+ T cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients on effective combination therapy. Nat Med 1999;5:512-7.
31. Dornadula G, Zhang H, VanUitert B i wsp. Residual HIV-1 RNA in blood plasma of patients taking suppressive highly active antiretroviral therapy. JAMA 1999;282:1627-32.
32. Günthard HF, Frost SD, Leigh-Brown AJ i wsp. Evolution of envelope sequences of human immunodeficiency virus type 1 in cellular reservoirs in the setting of potent antiretroviral therapy. J Virol 1999;73:9404-12.
33. Zhang L, Ramaratnam B, Tenner-Racz K i wsp. Quantyfying residual HIV-1 replication in patients receiving combination antiretroviral therapy. N Engl J Med 1999;340:1605-11.
34. Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, 1994-98: the EuroSIDA study. Lancet 2000; 356:291-6.
35. Ault A. FDA warns of potential protease-inhibitor link to hyperglycaemia. Lancet 1997;349:1819.
36. Sullivan AK, Nelson MR. Marked hyperlipidaemia on ritonavir therapy. AIDS 1997;11:938-9.
37. Lipsky J. Abnormal fat accumulation in patients with HIV-1 infection. Lancet 1998;351:847-8.
38. Lo JC, Mulligan K, Tal VW, Algren H, Schambelan M. “Buffalo hump” in men with HIV-1 infection. Lancet 1998;351: 867-70.
39. Miller KD, Jones E, Jankowski JA i wsp. Visceral abdominal- fat accumulation associated with use of indinavir. Lancet 1998;351:871-5.
40. Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet 1999;354: 1112-5.
41. Walensky RP, Paltiel AD, Losina E i wsp. The survival benefits of AIDS treatment in the United States. J Infect Dis 2006;194:11-9.
