Profilaktyczne stosowanie leków antyretrowirusowych przed ekspozycją na HIV
Ważne: poniżej zamieszczono informacje o trwających badaniach. Dopóki ich wyniki nie potwierdzą bezpieczeństwa i skuteczności stosowanych leków, jedynym sposobem zapobiegania zakażeniom HIV pozostaje zmniejszanie ryzyka, a w kontaktach seksualnych używanie prezerwatyw.
Poszukiwania szczepionki zapobiegającej zakażeniom HIV trwają, ale nie zanosi się na szybkie pojawienie się szczepionki taniej, bezpiecznej i skutecznej. Liczba zakażeń HIV na świecie systematycznie rośnie, szczególnie wśród osób utrzymujących ryzykowne kontakty seksualne. Od kilku lat trwa dyskusja, czy możliwa jest przedekspozycyjna profilaktyka HIV przy użyciu leków antyretrowirusowych, podobna do profilaktyki malarii, dla której również nie ma ciągle skutecznej szczepionki (przyjmowanie leków pozwala osobom nie mającym odporności na odwiedzanie lub mieszkanie na obszarach endemicznych malarii, zapewniając duże bezpieczeństwo, jednocześnie też stosowane są inne środki zapobiegające ukąszeniom komarów, jak siatki przy łóżkach, środki odstraszające komary stosowane miejscowo i inne; leki te nie są pozbawione działań ubocznych, pojawia się oporność na nie, jednak taka strategia zapobiegawcza jest skuteczna w zapobieganiu zakażeniom Plasmodium spp. [1]). Być może podobna strategia mogłaby być skuteczna w profilaktyce zakażeń HIV.
Podczas XIV Światowej Konferencji AIDS w Barcelonie w 2002 r. Jackson i wsp. przedstawili doniesienie o bezpieczeństwie i farmakokinetyce newirapiny u osób niezakażonych HIV, wykazujących duże ryzyko zakażenia HIV[2]. Badacze uznali, iż jeśli pojedyncza dawka newirapiny bezpiecznie i skutecznie zapobiega przeniesieniu HIV z matki na dziecko, zmniejszając ryzyko o 47%, gdy podawano ją matkom podczas porodu i noworodkom w ciągu 3 dni od urodzenia[3], to małe dawki leku mogą okazać się bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zakażeniu HIV w kontaktach seksualnych lub przenoszonych poprzez krew u dorosłych dokonujących ryzykownych zachowań. Byłoby to szczególnie ważne dla niezakażonych osób dorosłych, wykazujących duże ryzyko zakażenia, jak osoby sprzedające usługi seksualne, osoby wstrzykujące sobie substancje psychoaktywne, mężczyźni utrzymujący kontakty seksualne z mężczyznami, a także dla stałych par homo- lub heteroseksualnych, w których jeden z partnerów jest zakażony HIV, a druga/drugi nie.
Newirapina jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, szybko wchłaniającym się po podaniu doustnym, o długim okresie półtrwania, doskonałej penetracji do tkanek, szybkiej i silnej aktywności antyretrowirusowej. Wykazuje aktywność wobec wirusa znajdującego się w komórkach i pozakomórkowego i powoduje jedynie niewielkie działania niepożądane przy stosowaniu jej w małych dawkach. Okres półtrwania newirapiny wynosi 25- 30 godzin przy stosowaniu dawki dobowej 400 mg (obecnie stosowana dawka terapeutyczna), a 60 godzin po podaniu pojedynczej dawki 200 mg. Nie jest znana natomiast farmakokinetyka leku związana z przewlekłym przyjmowaniu małych jej dawek. Dlatego autorzy przeprowadzili badania fazy I/II , w których stosowano newirapinę 200 mg 1 raz w tygodniu, 2 razy w tygodniu lub co drugi dzień przez 12 tygodni. Uczestnicy badań – 33 osoby – byli edukowani o sposobach zmniejszania ryzyka zakażenia HIV - podkreślano, iż nie powinni angażować się w wysoce ryzykowne sytuacje wierząc, że newirapina ich ochroni. Informowano ich także, że jeśli nabędą zakażenie w czasie trwania badań, wówczas ich opcje terapeutyczne mogą zostać ograniczone ze względu na prawdopodobieństwo rozwoju oporności na newirapinę, a co za tym idzie, na inne NNRTI (oporność krzyżowa).
Nie obserwowano działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem newirapiny, a w każdej z grup lek utrzymywał stężenia przekraczające IC50 u prawie wszystkich badanych przez 12 tygodni. Nikt z uczestników badań nie nabył zakażenia HIV. Autorzy uważają, iż uzyskane przez nich wyniki uzasadniają przeprowadzenie większych badań dotyczących skuteczności jednego lub więcej schematów profilaktycznych składających się z małej dawki newirapiny. Jednak w literaturze medycznej nie znaleziono informacji o kontynuowaniu tych badań. Wcześniej wykazano, że newirapina stosowana w profilaktyce poekspozycyjnej u pracowników opieki medycznej może spowodować zagrażające życiu działania niepożądane.
Przed kilkoma laty w badaniach nad PMPA (tenofowir, nukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) wykazano, iż podanie go podskórnie, w dawce 30 mg/kg/dobę, 48 godzin przed, 4 lub 24 godziny po dożylnym podaniu wirusa małpom należącym do makaków i później przez 4 tygodnie zapobiegało zakażeniu u wszystkich leczonych zwierząt[4]. W późniejszych badaniach na zwierzętach wykazano także, że podanie jednej lub dwóch dawek tenofowiru podskórnie może chronić noworodki makaków przed doustnym zakażeniem SIV (ang. simian immunodeficiency virus – małpi wirus upośledzenia odporności)[5]. Jednakże Subbarao i wsp. w badaniach nad chińskimi małpami Rhesus wykazali, że przyjmowanie tenofowiru doustnie jedynie opóźnia zakażenie drogą doodbytniczą[6]. Z kolei Garcia-Lerma i wsp. przedstawili zachęcające wyniki stosowania połączenia tenofowiru z emtrycytabiną w badaniach na zwierzętach[7].
Planowano badania nad skutecznością profilaktyczną tenofowiru u niezakażonych HIV kobiet (w dużej części sprzedających usługi seksualne) w Ghanie, Nigerii i Kamerunie, które miały trwać od czerwca 2004 r. do czerwca 2005 r. i miały być prowadzone przez amerykańską organizację Family Health International (FHI). W połowie marca 2005 r. FHI zdecydowało o przerwaniu badania wśród kobiet sprzedających usługi seksualne w Nigerii, ze względu na niemożność osiągnięcia koniecznych standardów naukowych przez miejscowych badaczy. W lutym tego samego roku wstrzymano badania w Kamerunie. Władze kraju podjęły taką decyzję po pojawieniu się oskarżeń o nieetyczność tych badań, gdyż nie planowano dostarczania leków antyretrowirusowych po ich zakończeniu, a wybrano kobiety wykazujące największe ryzyko zakażenia w części świata, gdzie prowadzenie badań jest tanie[8]. Ostatecznie przeprowadzono je tylko w Ghanie, gdzie włączono 936 kobiet, z których połowa otrzymywała codziennie 300 mg tenofowiru (doustnie),a połowa – placebo. Podczas 16 Międzynarodowej Konferencji AIDS, która odbyła się w Toronto w 2006 r. przedstawiono wyniki trwającej 9 miesięcy obserwacji 731 kobiet[9]. Spośród 363 kobiet przyjmujących tenofowir, dwie uległy zakażeniu HIV, zaś spośród przyjmujących placebo – 6. Kolejnych 6 kobiet nabyło zakażenie po przerwaniu badań w Kamerunie (4 były losowo przydzielone do grupy TDF, 2 do grupy placebo). Mimo, iż kobiety przyjmujące TDF wykazywały mniejsze o 65% prawdopodobieństwo zakażenia HIV, różnica jednak nie była istotna statystycznie ze względu na małą liczbę osób włączonych w badania. Nie obserwowano różnic w działaniach ubocznych i przerywaniu leczenia między obiema grupami. Wykazano, że wprawdzie liczba kontaktów seksualnych zwiększyła się u kobiet przyjmujących TDF, zmniejszeniu uległa jednak liczba parterów seksualnych, zaś używanie prezerwatyw wzrosło z 52% przy włączeniu do badania do 95% przy wizycie po 12 miesiącach jego trwania[10]. Badanie to wykazało bezpieczeństwo stosowania TDF wśród niezakażonych HIV kobiet w Afryce.
W innej publikacji z tych badań przedstawiono stopień akceptacji przez kobiety konieczności codziennego przyjmowania tabletek. Do badania w Ghanie włączono kobiety mające największe ryzyko zakażenia HIV (w następstwie sprzedaży usług seksualnych) z miasta Tema i jego okolic. Tema jest biednym miastem, liczącym 200000 mieszkańców, którego mieszkańcy utrzymują się z rybołówstwa i produkcji przemysłowej (aluminium, rafinacja ropy, chemikalia, produkty żywnościowe, materiały budowlane). Według danych z 2004 r. częstość zakażeń HIV w tym mieście jest najwyższa w kraju i wynosi 6,4% (średnia krajowa Ghany – 3,1%). Sprzedaż usług seksualnych w Tema i okolicy ma trzy formy: niektóre kobiety łączą tę sprzedaż z transportem dóbr na rynek i z rynku (znane lokalnie jako „transporter girls”), są zwykle młode i pochodzą z innych obszarów Ghany lub z innych krajów Afryki Zachodniej. Inną grupą są tak zwane „seaters”, zwykle nie umiejące czytać i pisać kobiety w średnim wieku, mieszkające na wsiach, sezonowo przyjmujące mężczyzn w domach, a zarobione pieniądze przeznaczają na opłatę czesnego w szkołach swoich dzieci i powrót do rodzinnych wsi. Trzecią grupą są „roamers”, młode kobiety wędrujące od baru do baru w poszukiwaniu klientów. W 1997 r. częstość zakażeń HIV wśród „seaters” wynosiła 74%, wśród „roamers” – 27%. Do badania włączono 400 kobiet, mających średnio 23,7 lat i za sobą średnio 7 lat nauki. W badaniu wykazano, że w czasie trwającej 12 miesięcy obserwacji adherencja wynosiła > 82%, zwiększała się z czasem i była przez większość kobiet włączana do rutynowych, codziennych zajęć[11].
Planowano rozpoczęcie badań nad skutecznością tenofowiru w profilaktyce zakażeń HIV wśród osób sprzedających usługi seksualne w Kambodży, sponsorowane przez National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID – USA, Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych), Ministerstwo Zdrowia Tajlandii i Uniwersytet Nowej Południowej Walii (Australia), a także fundację Melindy i Billa Gatesów[12]. Uzasadnieniem dla prowadzenia badań właśnie w tym kraju był fakt, iż częstość zakażeń HIV wśród osób sprzedających usługi seksualne wynosiła tam przy końcu 2002 r. od 14,8% do 28,8%. Tenofowir planowano stosować w dawce 300 mg dziennie przez 12 miesięcy, w badaniach randomizowanych, pod kontrolą placebo, dla oceny bezpieczeństwa i skuteczności takiego postępowania profilaktycznego u 960 kobiet mających ponad 18 lat, niezakażonych HIV. Podczas XV Światowej Konferencji AIDS w Bangkoku (Tajlandia) w lipcu 2004 r. oprotestowano sposób prowadzenia badań. Działacze ACT UP Paryż wyrażali zastrzeżenia co do sposobu konsultacji i edukowania kobiet przed rozpoczęciem ich uczestnictwa w programie, twierdząc, iż 1 lekarz i 4 konsultantów na 400 kobiet rekrutowanych do badań to stanowczo za mało, by przygotować do nich uczestniczki. NIAID zgodził się na regularne konsultacje osób uczestniczących w badaniach, dostarczanie darmowych prezerwatyw, bezpłatne wykonywanie testów na HIV i na wirusy zapaleń wątroby oraz badanie innych chorób przenoszonych drogą płciową. Dyskusyjnym pozostawał sposób leczenia osób, które w trakcie badań zakaziłyby się HIV. International AIDS Vaccine Initiative (IAVI) proponowało, by takim osobom oferować przynajmniej 5-letnie bezpłatne leczenie, zaś Międzynarodowe Towarzystwo AIDS (International AIDS Society – IAS) optowało za 2-letnim leczeniem. Uczestnicy badań w Kambodży, jeśli zakaziliby się HIV w czasie trwania badań, mieli być przekazywani do kambodżańskiego Narodowego Centrum dla HIV, AIDS, Dermatologii i Chorób Przenoszonych Drogą Płciową w Phnom Penh.
W marcu 2005 r. organizacja Women’s Network for Unity, reprezentująca osoby sprzedające usługi seksualne, mieszcząca się w Phnom Penh, wystosowała list do Premiera rządu Kambodży. Napisano w nim, że nie konsultowano planów wprowadzenia badań z przedstawicielami organizacji zrzeszającej około 5000 członków z 13 prowincji i miast kraju, nie przedstawiono im także protokołu etycznego. Osoby marginalizowane, jak osoby sprzedające usługi seksualne, rzadko mają dostęp do właściwych sposobów leczenia, mało prawdopodobne jest też, by odniosły korzyści z uzyskanych wyników badań, nawet jeśli okażą się one obiecujące, dlatego ich reprezentanci powinni być traktowani z szacunkiem, a ich sugestie dotyczące prowadzenia badań winny być uwzględniane[13]. Kobiety, które miałyby wziąć w nich udział, domagały się objęcia ich ubezpieczeniem na 30-40 lat, na wypadek wystąpienia działań niepożądanych tenofowiru. Główny sponsor badań, NIAID, nie chciał się na to zgodzić, twierdząc, iż w badaniach prowadzonych na niewielkiej grupie osób niezakażonych nie obserwowano poważniejszych działań ubocznych[14]. Niemniej jednak taki sposób prowadzenia badań wśród narażonych na zakażenie osób budzi wątpliwości etyczne. 13 sierpnia 2004 r. decyzją Premiera Kambodży wstrzymano badania.
Obecnie prowadzone jest badanie nad skutecznością profilaktyczną tenofowiru przyjmowanego codziennie wśród 2400 osób przyjmujących narkotyki w iniekcjach. Połowa badanych otrzymuje tenofowir, połowa – placebo, jednak trwa nadal dyskusja nad oferowaniem badanym dostępu do istniejącego obecnie najskuteczniejszego sposobu zapobiegania zakażeniom wśród osób uzależnionych od narkotyków przyjmowanych w iniekcjach, czyli czystych igieł i strzykawek. Prawo Tajlandii nie sprzeciwiało się dystrybucji sprzętu do iniekcji, sprzeciw wyrażał jednak sponsor badań – rząd USA. Dyskusje nad etycznością badania sprawiły, że rozpoczęto je później, niż planowano, a pierwsze wyniki spodziewane są pod koniec 2010 r.[15]
W późniejszych badaniach na zwierzętach kontrolowano skuteczność profilaktyczną tenofowiru i emtrycytabiny, wykazując większą skuteczność stosowania dwóch leków[16]. Obecnie prowadzone są (pod kontrolą placebo), między innymi, następujące badania nad skutecznością profilaktyczną tenofowiru podawanego równocześnie z emtrycytabiną:
- Badanie fazy III, dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności, wśród 2500 mężczyzn uprawiających seks z mężczyznami w Brazylii, Ekwadorze, Peru, Republice Południowej Afryki, Tajlandii i USA; badanie sponsorowane jest przez NIH i Fundację Billa i Melindy Gates, a jego wyniki spodziewane są w IV kwartale 2010 r.,
- Badanie II fazy, w Botswanie, wśród 1200 heteroseksualnych mężczyzn i kobiet (w początkowej fazie badania stosowano tylko tenofowir, od 2007 dołączono emtrycytabinę); badanie sponsorowane jest przez amerykańskie Centers for Disease Control and Prevention, a jego wyników należy spodziewać się także w IV kwartale 2010 r.,
- Badanie fazy III w Kenii i Ugandzie, wśród 4700 heteroseksualnych par o różnym statusie serologicznym, w którym stosowany jest albo sam tenofowir, albo tenofowir z emtrycytabiną, sponsorowane przez Fundację Billa i Melindy Gates, a jego wyniki spodziewane są w 2012 r.,
- Badanie III fazy w Kenii, Malawi, Republice Południowej Afryki, Tanzanii, Zambii, obejmujące 3900 heteroseksualnych kobiet, podzielonych na przyjmujące placebo lub tenofowir/emtrycytabinę, sponsorowane przez organizacje Family Health International, United States Agency for International Development i Fundację Billa i Melindy Gates, a jego wyniki spodziewane są w 2013 r.
Piśmiennictwo:
1.Youle M, Wainberg M. Could chemoprophylaxis be used as an HIV prevention strategy while we wait for an effective vaccine? AIDS 2003;17:937-8.
2.Jackson JB, Burnett S, Piwowar-Manning E i wsp. A phase I/II study of nevirapine for pre-exposure prophylaxis of HIV-1 transmission in uninfected subjects at high risk. AIDS 2003;17:547-553.
3.Guay L, Musoke P, Fleming T i wsp. Intrapartum and neonatal single dose nevirapine compared with zidovudine for prevention mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: HIVNET 012 randomized trial. Lancet 1999;354:795-802.
4.Tsai CC, Follis KE, Sabo A i wsp. Prevention of SIV infection in macaques by (R)-9-(2-phosphonylmethoxypropyl)adenine. Science 1995;270:1197-9.
5.Van Rompay KK, McChesney MB, Aguirre NL i wsp. Two low doses of tenofovir protect newborn macaques against oral simian immunodeficiency virus infection. J Infect Dis 2001;184:429-38.
6.Subbarao S, Otten RA, Ramos A i wsp. Chemoprophylaxis with tenofovir disoproxil fumarate provided partial protection against infection with Simian Human Immunodeficiencu Virus in macaques given multiple virus challenges. J Infect Dis 2006;194:904-11.
7.Garcia-Lerma JG, Otten R, Quari SH i wsp. Prevention of rectal SHIV transmission in macaques by tenofovir/FTC combination. 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 2006 (Denver, USA). Abst. 27976.
8.The Lancet. The trials of tenofovir trials. Lancet 2005;365:1111.
9.Peterson L, Taylor D, Clarke EEK i wsp. Findings from a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) for prevention of HIV infection in women. XVI International AIDS Conference, Toronto, 2006. Abst. THLB0101.
10.Peterson L, Taylor D, Roddy R, et al. Tenofovir disoproxil fumarate for prevention of HIV infection in women: a phase 2, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. PLoS Clin Trials 2007;2:e27.
11.Guest G, Shattuck D, Johnson L, et al. Acceptability of PrEP for HIV prevention among women at high risk for HIV. J Women’s Health 2010;19:791-8.
12.Page-Shafer K, Saphonn V, Sun LP i wsp. HIV prevention research in a resource-limited setting: the experience of planning a trial in Cambodia. Lancet 2005;366:1499-503.
13.Loff B, Jenkins C, Ditmore M, Overs C, Barbero R. Unethical clinical trials in Thailand: a community response. Lancet 2005;365:1618-9.
14.Ahmed K. Trial of antiretroviral for HIV prevention on hold. Lancet Infect Dis 2004;4:597.
15.Dane ze strony internetowej AIDS Vaccine Advocacy Coalition www.avac.org (dane z lipca 2010r).
16. García-Lerma JG, Otten RA, Qari SH, et al. Prevention of rectal SHIV transmission in macaques by daily or intermittent prophylaxis with emtricitabine and tenofovir. PLoS Med. 2008;5:e28.
oprac. dr n. med. Dorota Rogowska-Szadkowska
data aktualizacji: wrzesień 2010 r.
2010-10-EDU-1379
